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聖徳太子とその母、妃が葬られた陵墓[三骨一廟]を守護するため推古天皇により建立され、724(神亀元)年に聖武天皇が大伽藍を整備したと伝えられる。平安時代以降は「河内三太子」のひとつ「上の太子」として聖徳太子信仰の霊場として発展した。戦国時代末期には織田信長の兵火によって全山が焼失したが、1603(慶長8)年の豊臣秀頼による聖霊殿再建に始まり、順次伽藍が再興され現在に至っている。
宝物館に収められている旧国宝「高屋連枚人墓誌(たかやのむらじひらひとぼし)」は奈良時代後期(776年頃)のもので、常陸(ひたち)国に赴任中に死去した高屋連のことが37文字で記されている。